米氮平：抑郁症治疗的快速起效临床效应-尊龙凯时网址

      突如其来的全球公共卫生事件，让我们整个生活发生巨大变化，工作与生活节奏搞得“跌宕起伏”，不知你的心情是怎样？

      据报道，在全球大流行新冠病毒之际，精神类疾病有蔓延上升趋势，而精神疾病中又以抑郁症案例激增明显。2020年8月15日英国统计局发布了一项抑郁症调查报告统计数据，这个数据显示在新冠肺炎期间，英国抑郁症人数较之前整整翻了一倍以上。

       轻度的抑郁焦虑可以通过心理调理及疏导，以期待达到正常的心理状态。但是严重的抑郁焦虑必须使用抗抑郁药物规范治疗。有研究表明，重度抑郁症患者的高自杀率，也跟未服用抗抑郁剂治疗有密切的关联，根据美国心理学者研究表明，高度抑郁症患者通过抗抑郁药配合治疗，能有效下降患者自杀机率，达到改善、进一步治愈的显著效果。

（人民日报2019年对抑郁症的统计报道）

针对抑郁症的较快临床治疗方案，下面给大家推荐第三代新型抗抑郁经典用药：米氮平片

      米氮平是全球第一个去甲肾上腺素能和5-羟色胺能的抗抑郁药，业界公认的抗抑郁典型用药首选。1996年获美国fda批准，已在70多个国家临床使用。米氮平是中枢突触前膜α2受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导。它同时阻断中枢的5-ht2和5-ht3受体。抗抑郁快速起效，临床疗效更优，可获得更高的临床治愈率和更快的临床治愈速度。

       2001年米氮平获得国家食品药品监督管理总局批准用于治疗抑郁障碍，2009年12月，米氮平被列入我国医疗保险人员的用药目录（随后相继进入各省的省级医疗保险人员的用药目录），成为我国临床治疗抑郁症的最常用的药物之一。

      从早期的国内外精神专家的临床研究就发现了一个很有意思和有临床意义的现象：使用米氮平治疗的抑郁症患者在治疗开始2周内抑郁症状的改善明显快于选择性5-羟色胺（5-ht）再摄取抑制剂（ssris）。这对于一直苦苦寻求相关治疗途径，以快速缓解抑郁症患者症状、解除高自杀风险，提高治疗依从性，达到良好预后等目标的临床医师而言，无疑是令人兴奋和期待的。

为何米氮平会产生较快的临床治疗效应？

       首先需要了解ssris起效延迟的原因。ssris的药理机制是通过抑制突触前膜5-ht再摄取转运体而增加突触间隙中的5-ht浓度，并作用于突触后膜的5-ht受体而发挥抗抑郁作用。动物实验显示，使用ssris后，需要2～4周时间以使突触前5-ht1a自身受体脱敏，从而消除该受体激活形成的负反馈调节所致5-ht递质释放被抑制（减少）作用。这种中枢神经系统的适应性反应，与临床所观察到的起效时间一致；也被相关治疗抑郁症的促销、增效临床研究所证实。

      米氮平为去甲肾上腺素（ne）和特异性5-ht能抗抑郁药（nassa），其药理机制远较ssris复杂。米氮平这种复杂的机制有机结合所产生的药理效应，导致临床快速起效、安全强效的抗抑郁作用的主要机制为：

（1）直接促进ne能神经传导与强效抗抑郁。ne能神经传导主要受突触前α2自身受体的控制，ne本身可兴奋这些受体，并控制ne的释放。米氮平阻断α2自身受体后，促进ne的持续、快速、有效释放，因而增加了ne神经传导。这种机制在一定程度上可以成为米氮平强效抗抑郁作用的原因。

（2）特异性促进5-ht能神经传导与快速抗抑郁。ne能系统与5-ht能系统之间存在显著的相互作用和影像，ne能神经元通过位于5-ht能神经元胞体上的α2异质性受体来控制5-ht能神经元的放电速率。当ne兴奋α2异质性受体后，可以加速5-ht能神经元的放电。这种效应是那些同时增强ne能系统和5-ht能系统传导，尤其是首先增加ne传导，并具有双重递质促进作用的药物，如米氮平、度洛西汀和文拉法辛（剂量>150mg/d）所不同于ssris的特点之所在。有关临床研究也证实了这些药物对抑郁症状的快速起效。ne的水平升高，必然会增加5-ht能神经元放电，从而促进5-ht在神经末梢的释放，突触间隙的5-ht浓度提高，从而上调突触后5-ht功能，产生抗抑郁作用。而且米氮平促进5-ht能神经元放电的作用较为持久。

       另外，米氮平还阻断5-ht能神经元突触末梢的α2异质性受体，从而阻断了ne对5-ht释放的抑制作用，促进了5-ht的释放。值得注意的是，米氮平具有5-ht细胞点燃（5-ht cell firing），对5-ht2a、5-ht2c受体的阻断作用，这些药理学特性的相互结合更加强了其早期起效。

【通用名称】米氮平片

【商品名称】米尔宁/康多宁/派迪生

【适应症】用于抑郁症的治疗。

【用法用量】

口服，可随水吞服，不要咀嚼。

成人治疗起始剂量为每日一次，每次15mg，而后逐步加大剂量以达最佳疗效，有效口服剂量通常为每天15～45mg。

有肝肾功能损伤的病人，米氮平的清除能力下降，因而这类病人用药时，应予以注意。米氮平的半衰期为20～40小时，因而用药可以一天一次，于睡觉前服下效果更佳。也可分服，早晚各一次。

病人应持续服药，最好在症状完全消失4～6个月后再停药。合适的剂量在2～4周内就会有显著疗效。如效果不明显，可将剂量增加，直至最大剂量，如加量后2～4周内仍无显著疗效，应立即停止用药。

【剂型】片剂

【不良反应】

1.患抑郁症的病人常表现出一系列和疾病相关的现象，因而有时很难断定一种现象是疾病本身的表现还是服用米氮平后的不良反应。服用米氮平常见的不良反应有：

1）食欲增大及体重增加。

2）嗜睡、镇静，通常发生在服药后一周内（注意：此时剂量的减少并不会缓和这种不良反应，反而会影响对抑郁症的治疗效果）。

2.极少数情况下可能出现以下症状：

1）（体位性）低血压 。

2）躁狂症 。

3）惊厥发作、震颤和肌痉挛。

4）浮肿及相应的体重增加 。

5）急性骨髓抑制（粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、血小板减少、各类细胞减少）。

6）血清转氨酶的升高 。

7）药疹。

【禁忌】米氮平过敏者禁止使用。

【注意事项】

1.多数抗抑郁药使用时，均有骨髓抑制的现象，表现为粒性白血球减少和粒性白细胞缺乏症，此症状多发生在用药后的4～6周内，停药后多数可恢复正常。在米氮平的临床研究中极少数病人也曾出现这种可逆性白细胞缺乏症，因此医生在治疗过程中应注意，如病人有发热、咽喉痛、胃痛及其它感染症状时应停止用药，并作周围血象检查。

2.对以下病症患者，应注意用药剂量并定期作仔细检查：

1）癫痫病及器质性脑组织综合症：临床经验证明使用米氮平治疗极少会引起不良反应。

2）肝肾功能不全者。

3）有心血管疾病，如传导阻滞、心绞痛及近期发作的心肌梗塞。这类病症应采取常规预防措施并谨慎服用其它药物。

4）低血压者。

3.和其它抗抑郁药一样，下列病人服用米氮平时应予以注意：

1）排尿困难如前列腺肥大者（尽管米氮平仅有微弱的抗胆碱能活性，使用时极少引起不良反应）。

2）急性狭角性青光眼的眼内压升高（同样由于米氮平仅有微弱的抗胆碱能活性，情况很少发生）。

3）糖尿病患者。

4.如病人出现黄疸应立即中止治疗。

5.此外，与其它抗抑郁药一样，下列情况也应加以注意：

1）用抗抑郁药物来治疗有精神分裂症及其它精神性病的患者，精神病症状有可能恶化，虚妄的念头也会加重。

2）处于躁狂—抑郁阶段病人使用时，可能会引发躁狂症。

3）考虑到病人有可能自杀，特别是治疗的初期，因而米氮平片的处方剂量应予以限制。

4）虽然抗抑郁药物无致瘾性，但长期使用突然停药后，有可能导致恶心、头痛及不适。

6.对于抗抑郁药的不良反应，老年人通常更加敏感，但米氮平的临床实验中，未见老年组病人中表现出更多不良反应。然而这方面的临床经验还很有限。

服用本品可能影响注意力和反应性，因此，应避免从事需较高注意力和反应性要求的操作活动，如驾驶等。

【性状】本品为蓝色薄膜衣片，除去薄膜衣后，显白色。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

虽然动物实验显示米氮平无致畸胎的毒副作用，但妊娠时使用米氮平是否安全尚无足够的临床经验。因而除非特别需要再考虑使用。育龄期妇女在使用米氮平时，应采取有效的避孕措施。

动物实验显示，米氮平在乳汁中只有很少的分泌，但对于人乳中是否有分泌，目前还没有准确的临床实验数据，因此哺乳期妇女不提倡使用。

【儿童用药】尚不明确。

【老年用药】推荐使用剂量与成人相同，如需加量，应在密切监控下进行，以达安全且满意的效果。

【药物相互作用】

1.米氮平可能会加重酒精对中枢神经系统的抑制作用，因此治疗期间禁止饮酒。

2.应避免与单胺氧化酶同时使用或两者使用时间间隔小于14天。

3.米氮平会加重苯（并）二氮卓类的镇静作用，所以此类药物与米氮平同时使用时应予以注意。

【药理作用】

药理作用 米氮平具有四环结构, 属于哌嗪-氮卓类化合物。本品治疗严重抑郁症的作用机制尚不清楚，临床前试验显示本品可增强中枢去甲肾上腺素和5-羟色胺活性，这可能与本品为中枢突触前抑制性α2肾上腺素受体拮抗剂相关。

米氮平是5-ht2和5-ht3受体的强拮抗剂，但对5-ht1a和5-ht1b受体没有明显的亲和力。同时，米氮平是h1受体的强效拮抗剂，这可能与其明显的镇静作用有关；米氮平对α1肾上腺素受体具有中等强度的拮抗作用，这可能与其使用中报道的偶发性直立性低血压有关；米氮平对m受体具有中等强度拮抗作用, 这可能与其相对低的抗胆碱副作用发生率有关。

【毒理研究】

遗传毒性：ames试验、体外中国仓鼠v79细胞基因突变试验、体外培养家兔淋巴细胞姊妹染色体交换试验、大鼠骨髓微核试验和hela细胞程序外dna合成试验结果均为阴性。

【药物过量】

过量的米氮平其临床安全性还未证实。毒性试验表明，使用过量的米氮平不会引起显著的心脏毒性。在临床实验中，服用过量的米氮平除了报告有中枢神经系统抑制并伴有方向迷失和镇静延长，还有高、低血压。对过量服药的病人应及时进行洗胃并给予相应的对症和支持治疗。

【药代动力学】

根据国外文献报道，口服米氮平片后，活性组份米氮平得到迅速有效的吸收( 生物利用度为50%)，大约2小时后血药浓度达到峰值，其与血浆蛋白的结合率为85%，平均半衰期为20～40小时：偶见长达65小时；在年轻人中也偶见较短的半衰期。由米氮平的半衰期可见，服药方式可定为每天一次。血药浓度在服药后3～4天达到稳定状态，此后将无体内集聚现象发生 。在推荐剂量范围内 ，其药代动力学曲线呈线性 。在体内米氮平被广泛代谢并在几天内随粪便和尿液排出，主要的生物代谢反应为去甲基化和氧化反应, 随后发生结合反应。其去甲基后的代谢物仍有药效活力，并与原形物有着相似的代谢动力学。

肝肾功能不全者其清除效果降低。

【贮藏】遮光、阴凉干燥处(不超过20℃)保存。

【有效期】24个月

【生产企业】哈尔滨三联药业有限公司

                     山西康宝生物制品股份有限公司

                     华裕(无锡)制药有限公司

【推广企业】广东嘉盟医药有限公司