氯氮平治疗精神分裂症作用机制以及注意事项-尊龙凯时网址

      非典型抗精神病药物氯氮平仍然是难治性精神分裂症（sz）的首选药物，尽管它可能导粒细胞缺乏症/粒细胞减少症和代谢副作用，但它表现出非凡的抗精神病特性，锥体外系作用的风险可以忽略不计。但其确切的作用机制仍不够清楚。最近的研究发现内源性维甲酸（ra）信号参与了精神分裂症的病理生理过程。

       来自柏林大学医学夏里特医院的 regen 等对氯氮平是否可能调制 ra 信号进行了研究。该研究观察了氯氮平对维生素 a 生物活性最强的代谢物--全反式维甲酸(at-ra)在小鼠、人脑组织和外周血单个核细胞(pbmc)中分解代谢的影响。对接受氯氮平治疗的精神分裂症患者和与之匹配的健康对照组的血清 at-ra 水平和 pbmcs 中维甲酸相关基因的 mrna 表达进行了定量研究。

       氯氮平及其代谢物在临床相关浓度下可有效抑制 ra 分解代谢。在 pbmc 衍生的微粒体中，该研究发现对氯氮平效应的敏感性有很大的个体间变异性。

       此外，精神分裂症患者的 at-ra 和视黄醇水平明显低于匹配的健康对照组。氯氮平治疗的患者与其他抗精神病药物治疗的患者相比，at-ra 血清水平显著升高，而维生素 a 水平在治疗组之间没有差异。

       同样，在未接受氯氮平治疗的患者中，ra 诱导靶基因 cyp26a 和 stra6 的 mrna 表达以及 at-ra /视黄醇比值显著降低。相比之下，接受氯氮平治疗的患者在这方面与健康对照组没有什么不同。该研究的发现首次提供了精神分裂症患者外周维甲酸稳态改变的证据，并提示调节 ra 分解代谢是氯氮平的一种新的作用机制，这可能在未来的抗精神病药物开发中有所用处。

以下为开始氯氮平治疗前应完善的检查及注意事项，以及三种加量方案：

一、生命体征

1. 体温：>38℃？

使用氯氮平前，若患者出现发热，则需要排查潜在原因并加以处理，因为治疗早期的发热可能掩盖氯氮平的某些可能危及生命的严重副作用（如，心肌炎）。

2. 心率：>100次/分？

使用氯氮平前，心率应控制在100次/分以下。如果患者存在不明原因的心动过速，则咨询药师。

3. 血压：（直立）收缩压下降＞20mmhg，或舒张压下降>10mmhg？

确认患者是否存在脱水，优化原有降压方案。如果直立性低血压持续存在，则咨询药师，因为氯氮平可能恶化直立性低血压，尤其是老年人。

二、代谢指标

1. 糖化血红蛋白，体重指数（bmi）或空腹血脂高于正常值上限？

氯氮平可能恶化代谢指标。可咨询药师，以尽可能降低氯氮平的影响。

三、全血细胞计数

1. 中性粒细胞计数绝对值＜1500（良性种族性中性粒细胞减少症患者＜1000）？

在中性粒细胞恢复正常之前，不应开始氯氮平治疗。

四、心电图

1. qtc间期>470ms（男性）或>480ms（女性）？

如有可能，应移除已知可延长qtc间期的联用药物。

五、病史

1. 吸烟

吸烟可使氯氮平的血药浓度下降50%。如果患者存在吸烟量的波动（如出入院），应密切监测血药浓度，酌情调整剂量。

2. 联用代谢诱导剂？

与cyp3a4诱导剂（如卡马西平，利福平，苯妥英）联用时，氯氮平可能需要加量。

3. 联用代谢抑制剂？

与cyp1a2强抑制剂（如氟伏沙明、环丙沙星）联用时，氯氮平可能需要减量50-75%；

与cyp1a2中效抑制剂（如口服避孕药、咖啡因）、或cyp2d6/cyp3a4抑制剂（如氟西汀、帕罗西汀）联用时，氯氮平可能也需要减量。

此外，与西酞普兰联用时，氯氮平可能也需要减量。

4. 联用与中性粒细胞减少相关的药物？

氯氮平应避免与已知可降低中性粒细胞计数绝对值的药物联用，如卡马西平、甲巯咪唑、甲氨咪唑、柳氮磺吡啶、复方新诺明。

5. 联用苯二氮䓬？

尽可能不联用苯二氮䓬，尤其是当患者存在心血管风险时，因为既往有猝死个案报告。

6. 癫痫史？

考虑请神经科会诊；缓慢加量和/或与丙戊酸联用，以降低癫痫发作的风险。

7. 既往使用过氯氮平？

考虑当时治疗过程中出现的并发症，并具体情况具体分析，降低再次出现的风险。例如，若既往快速加量过程中出现了癫痫发作，则本次加量应更慢。

附：氯氮平的三种加量方案

一、缓慢加量

起始剂量：12.5mg；

第一阶段：每2-3天加量25mg，直至达到100mg/d；

第二阶段：每天加量25mg，直至达到目标剂量（300-450mg/d）。

二、快速加量

起始剂量：12.5mg；

第一阶段：每天加量25mg，直至达到100mg/d；

第二阶段：每天加量50mg，直至达到目标剂量（300-450mg/d）。

三、超快速加量

起始剂量：25mg；

第一阶段：最初24小时内，每6小时加量25-50mg；

第二阶段：随后每天加量不超过100mg，直至症状得到控制。目标剂量为300-450mg/d。